『メルセデスAMG E63S 4MATIC＋』は、スポーツカーの『メルセデスAMG GT』譲りの直噴4.0リットルV型8気筒ターボエンジンを搭載。「S」グレードは、最大出力612hp/5750-6500rpm、最大トルク86.7kgm/2500-4500rpmを引き出す。
トランスミッションは、AMGスピードシフトMCTの9速。駆動方式は、フルタイム4WDのAMGパフォーマンス仕様の「4MATIC＋」で、駆動トルクの可変配分が可能。0-100km/h加速は3.5秒の実力。オプションの「AMGドライバーズパッケージ」では、リミッターが300km/hに設定される。
サスペンションやブレーキなど、足回りを強化。内外装にも、AMGらしい演出が施された。標準グレード同様、歴代モデルで初めて、Aピラーから前方を新設計。グリルやバンパー、ボンネットなどが専用デザイン。ワイドタイヤを装着するために、フェンダーは17mm拡幅された。足回りは標準グレードの19インチに対して、Sグレードでは20インチ。リアバンパーには、シルバークロームのトリムが配されている。
